TLDR: Studie otestovala CRISPR terapii, která rozpozná mutovanou RNA typickou pro rakovinné buňky a spustí v nich destrukci chromatinového materiálu. Práce tuna.

Miliardy let si tenhle buněčný mechanismus fachal uvnitř bakterek, než ho v roce 1987 objevili na E. coli vědátoři skupiny Yoshizumi Ishina v univerzitě v Osace. Trvalo přes dvě další dvě a půl dekády, než byl lépe popsán, pochopen – a nakonec pojmenován jako CRISPR/Cas9. A od té doby dělá velké vody ve světě molekulární biologie – a brzy bude možná i v medicíně!

Genový editor CRISPR se skloňuje typicky kvůli schopnosti kurefsky přesně editovat DNA – ale to nemusí být zdaleka jeho jediné využití – nová studie totiž demonstrovala, že uplatnění může CRISPR najít i v onkologii. Jejím autorům se podařilo CRISPRem se zaměřit na nechvalně známý protein p53!

„Proč zrovna p53?“

Mnoho nádorů má mutace v tzv. p53, který vychází z genu TP53, jednom z nejdůležitějších tumor supresorů – tedy kategorii genů/proteinů, které normálně pomáhají hlídat, aby se buňky s poškozenou DNA dál nemnožily jak ožratý Excel. Když p53 funguje, může zastavit buněčný cyklus, spustit opravy DNA, nebo buňku poslat do apoptózy, čili řízené buněčné smrti.

Když je ovšem rozbitý jak brněnské hračky, buňka může přežívat i s genetickým bordelem, který by měl normálně znamenat „konec směny“ – třeba s rakovinou! A už dlouho se tak debatuje o tom, jak p53 vrátit jeho původní schopnosti – a tak, snad, i léčit daný nádor!

Problém je, že rozbitý tumor supresor se špatně „léčí“ klasickými léky. Když gen ztratí funkci, nestačí ho jen zablokovat jako přehnaně aktivní molekulu. Je to tak trochu jako brzda, která už není v autě – tu taky nestačí jen líp poštelovat…

„Tak co zkusili místo opravy?“

Tým z Innovative Genomics Institute proto fčil zvolil jinou logiku – neopravovat, ale přesně zničit buňky nesoucí nebezpečnou mutaci! Použil k tomu systém CRISPR-Cas12a2, který rozpozná specifický RNA podpis mutovaného genu a spustí „chromatin shredding“ – masivní rozřezání genetického materiálu uvnitř buňky!

Cas12a2 je v tomhle dost odlišný od známějšího Cas9. Cas9 typicky funguje jako přesné molekulární nůžky pro editaci DNA. Cas12a2 se ale po rozpoznání cílové RNA chová spíš jako destrukční režim. V bakteriích může podobný mechanismus fungovat jako sebevražedná ochrana proti virům: infikovaná buňka radši zničí sama sebe, než aby nechala virus dál vyrábět kopie.

Tady vědci tenhle princip zkusili přesměrovat proti nádorovým buňkám…

„Jak přesné to bylo?“

V buněčných kulturách systém tak dokázal odlišit rakovinné a zdravé buňky lišící se jediným písmenem genetického kódu. Zní to brutálně, protože to brutální je! Ale právě selektivní brutalita je takový Svatý grál u rakoviny – zničit špatné buňky a neudělat z celého těla sekanou je cíl mnoha různých snah o nové terapie!

Podle studie systém cílil na RNA transkripty nesoucí konkrétní rakovinnou mutaci, například v TP53. Po aktivaci vyvolal rozsáhlé poškození chromatinu, odpověď na poškození DNA a buněčnou smrt. Autoři navíc ukázali, že nejde jen o myšlenku na papíře: v laboratorních modelech dokázal přístup selektivně zabíjet buňky s mutací a v myších nádorových modelech po jedné léčbě snížil objem nádoru zhruba o polovinu.

„Takže lék na rakovinu?“

Než půjdete na oslavu olizovat plutonium, pamatujte, že jde zatím hlavně o preklinický výzkum – buněčné kultury a myší modely. Z toho je do nemocnic daleko. Výzvou je taky doručení systému do nádoru, kontrola možných vedlejších zásahů a jistota, že se molekulární skartovačka nezapne ve špatných buňkách.

Rozhodně jde ale o velmi pozitivní novinku pro další študování – a jelikož nikdo z nás nemládne, osobně přesto doufám, že na aplikované terapie nebudeme muset čekat dalších 25 let…

[Ladislav Loukota]

Vědátor vznikl jako spinoff spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd, dnes jej provozuje spolek Hyperion Media. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – kontaktní mail je [email protected]