TLDR: Molekula spojující proteiny CDK9 a BCL6 může vyvolat apoptózu takřka jenom u buněk difuzního velkobuněčného B-lymfomu. Terapie by mohla inspirovat i léčbu dalších typů rakoviny. Oznámení tuna.

Nemusíte se zrovna dívat na politické zprávy, zažívat orgasmus nebo dumat nad (ne)kontinuitou vědomí při spánku – každý den kousek z nás skutečně trochu zemře! Denně se lidské tělo zbavuje 60 miliard buněk přirozeným procesem vyřazování a obměny, který se nazývá apoptóza.

Z velké většiny mezi tyto buňky patří střevní a krevní, přičemž jsou nahrazeny promptně novými. Apoptóza už ale nějaký čas zajímá onkologické vědátory pro možnost, že by její využití mohlo sloužit jako zbraň také proti buňkám nádorovým…

Jak vypnout tumor?

Nádorovým buňkám nelze jednoduše ústy důrazně přikázat, aby se obrátily na zadní a zhynuly. Nemluví totiž naším jazykem, ale jazykem nejrůznějších molekul, které si mezi sebou buňky posílají. A jelikož různých kombinací sloučenin je obrovské množství – desítky až stovky známých/tušených milionů dnes, potenciálně je odhadován teoretický počet různých molekul až na 10^60 – je jasné, že zkoušet jednu po druhé nebude úplně cesta kupředu.

Co hůře, cílem není najít jen spouštěče apoptózy, ale takového spouštěče, který ji zapne jenom v nádorových buňkách, nikoliv v těch zdravých. Nutno opět připomenout skutečnost, že zabít rakovinu není složité, dokáže to i brokovnice. Složitější to je udělat tak, aby to přežil i zbytek pacienta.

Vědátoři ze Stanfordu se proto rozhodli zkoumání toho, která molekula přiměje nádorové buňky k apoptóze, cíleně trochu napomoct. Jejich metoda apoptózy nádorových buněk dosahuje umělým spojením dvou proteinů takovým způsobem, že nová sloučenina zapne sadu genů odpovědných za buněčnou smrt.

Výhoda přetavená v opak

Jeden z odpovědných genů vytváří protein BCL6. Tento je po zmutování hnacím motorem rakoviny krve známé jako difuzní velkobuněčný B-lymfom. Daný druh rakovinotvorného proteinu se také označuje jako onkogen. Vtip je v tom, že u lymfomu se mutovaný BCL6 nachází v DNA v blízkosti genů podporujících apoptózu – udržuje je vypnuté, čímž pomáhá rakovinným buňkám zachovat si jejich teoretickou nesmrtelnost (obvykle však fungující jenom do chvíle, než jejich konání dokáže smrtelnost pacienta)…

Když z teoretických úvah zjistili, na co zkusí cílit, navrhli s tímto záměrem molekulu, která BCL6 spojuje s proteinem známým jako CDK9. Ten funguje jako enzym katalyzující (zapínající) aktivaci genů, v tomto případě zapnutí souboru genů pro apoptózu, které BCL6 normálně udržuje vypnuté. Dosavadní blízkost onkogenu a genu odpovědného za apoptózu, která byla pro danou buňku výhodná, se tím proměnila v její Achillovu patu!

Molekulární slepenec totiž mohl v zásadě zapnout proces, který nádorové buňky běžně vypínají. Vědátoři testovali molekulu v laboratoři na buňkách difuzního velkobuněčného B-lymfomu a ukázalo se, že skutečně zabíjí rakovinné buňky s vysokou účinností. Následně ji prubli také na zdravých myších a nezjistili žádné zjevné toxické vedlejší účinky, přestože molekula zabíjela také specifickou kategorii zdravých B-buněk zvířat, tedy druh imunitních buněk, které jsou rovněž závislé na BCL6.

Zároveň se protein BCL6 se nachází pouze v tomto druhu lymfomových buněk a v jednom specifickém druhu B buněk – nemusel by tedy vraždit buňky zbývající…

„Nojo, ale to je jen na jednu rakovinu!“

Pro ty, kteří posledních pár dekád zaspali, je nutno připomenout také to, že rakovina není jedna jediná nemoc. Stejně jako třeba neexistuje jeden jediný virus (takže je rozdíl mezi rýmou a mezi Ebolou), existuje několik stovek obecných druhů nádorů (takže je jaksi problém najít univerzální lék na všechny).

U tohoto konkrétního slepence se proto blížíme přinejlepším novému terapeutiku na jeden konkrétní typ nádorového onemocnění. Proces ale může inspirovat nápady na léky i pro jiné druhy rakoviny. Už nyní si autoři brousí zuby na testování zacílení na onkogen Ras, která je vlastní několika různým nádorovým chorobám! Nebude to ale hned – poslední

Metoda slibuje i zajímavé možnosti pro rychlost zásahu, která je důležitá pro snížení rizika rezistence. Rakovina není ani pasivní barikáda čekající na sražení – stejně jako my hledáme způsoby, jak přežít a porazit ji, ona paradoxně dělá totéž. Může si tak vyvinout odolnost na daný typ léčby. Vědátoři nicméně doufají, že zasažením buněk několika různými povely k apoptóze najednou nebude rakovina schopna přežít dostatečně dlouho na to, aby se vyvinula rezistence. To je však zatím jen hypotéza..

Do testů u lidí je daleko – cesta kupředu však momentálně vypadá slibně! Zapnutí něčeho, co je v rakovinných buňkách vypnuté, je přitom v protikladu k mnoha jiným druhům cílené léčby rakoviny. Ty jaksi spíše inhibují specifické faktory rakoviny a vypínají něco, co je normálně zapnuté. Nový přístup tak může překvapit nejen umírající nádorové buňky, ale rovněž snad i přežívající hostitele rebelujících tkání!

[Ladislav Loukota]

Vědátor vznikl v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je [email protected]