TLDR: Léčba zaměřená na problémové buňky v cévní stěně dokáže u myší zmenšit aterosklerotické pláty, snížit zánět a stabilizovat cévy – tedy něco, co běžná léčba cholesterolu neumí. Studie tuna.
Aterosklerózu si často zjednodušujeme na „ucpané trubky“ – a řešíme ji dietou nebo statiny. Což je lepší, než ji neřešit vůbec! Jenže plak na stěnách cév alias aterom není jen tuk – jsou to taky aktivní zánětlivé struktury plné buněk, které situaci se zdravím taky dál zhoršují. Právě na ně se ve své nové práci zaměřil tým kolem Koryho Lavinea…
„Takže to není jen žrádlem?“
Moderní pohled na aterosklerózu ji chápe spíš jako chronické zánětlivé onemocnění cévní stěny, kde lipidy slouží spíš jako spouštěč než hlavní viník. Mimochodem, za zhruba 75 % cholesterolu nemůže přímo tučná strava (což není její obhajoba!), ale je produkována tělem bez ohledu na žrádlo. Produkci zvyšuje genetika, ale i kouření, alkohol, stres… Je to prostě systémovější problém. Ale zpátky k plaku, respektive přesněji k plátům.
V plátu se mísí tuky, imunitní buňky, odumřelé zbytky buněk i pojivová tkáň – a jeho nebezpečnost nezávisí jen na velikosti, ale hlavně na stabilitě. Malý, ale křehký plát je paradoxně často mnohem vražednější než velký, ale klidný.
Hlavním viníkem jsou tu tzv. modulované hladké svalové buňky. Ty původně drží cévu pohromadě, ale časem se „zvrtnou“, migrují tam, kam nemají, a začnou přitahovat imunitní buňky. Výsledkem je větší zánět a nestabilní plát – ideální recept na infarkt!
„Fuj, jde to protáhnout?“
Tyhle buňky přitom nejsou zlé od narození. Jejich přeměna je reakcí na stres, oxidovaný cholesterol a zánětlivé signály. Jakmile se ale jednou přepnou do patologického režimu, samy udržují zánětlivé prostředí a brání přirozené opravě cévy.
Co kdyby to ale šlo vykurýrovat? Imunoterapie typu BiTE, původně vyvinutá pro léčbu rakoviny, by mohla tělu poradit, aby se zaměřilo na problematické buňky a tak by došlo i na redukci plaku. BiTE tak učiní s pomocí syntetické protilátky, která propojí T-lymfocyt s cílovou buňkou a řekne mu: tuhle eliminovat! Jenže molekul je v těle habakuk a problém je najít správný terč…
Tepna neléčené myši (nahoře) vykazuje více plaku (oranžová barva) než tepna myši léčenou imunoterapií na bázi protilátek (dole, neasik). Zdroj: Junedh Amrute
To je zásadní rozdíl novinky oproti klasické léčbě: statiny snižují vstup nového cholesterolu do systému, ale neřeší buněčnou architekturu už existujícího plátu. BiTE přístup naopak míří přímo na patologické buňky, které drží nemoc při životě!
„Dobré, určitě se nezaměřili na žádný protein s vtipným názvem!“
V nynější práci vědátoři jako možný cíl vypíchli fibroblastový aktivační protein (FAP), typický právě pro tyto problémové buňky! Pomohla jim k tomu kombinace single-cell analýzy a prostorového mapování lidských koronárních tepen – k odhalení bylo třeba projít přes 150 tisíc buněk, jejich geny, proteiny i přesnou polohu v plátu. A když FAP naládovali do BiTE, výsledná terapie u myší snížila množství ateromu, zánět i riziko jeho prasknutí – tedy přesně to, co zabíjí!
K tomu autoři přidali i zobrazovací trik – FAP-cílený tracer pro PET/CT dokáže pláty „rozsvítit“ a potenciálně odlišit stabilní od nebezpečných. Do budoucna by to mohlo pomoct vytipovat pacienty s nejvyšším rizikem infarktu ještě dřív, než se něco utrhne… Ale klasicky platí, že zatím jsme u myší a experimentální imunoterapie, která může mít vedlejší účinky. Rizikem u imunoterapie není jen nalezení správného cílového proteinu – ale i zajištění, že ho nepoužívají (ve velké míře) i prospěšné buňky. Takže přenos z labu do klinik bude skoro zcela jistě furt dlouhý a opatrný. Ale směr je jasný – krom léků snižujících produkci cholesterolu by se ateroskleróza jednou mohla stát minulostí… díky FAPovací terapii!
[Ladislav Loukota]
Vědátor vznikl jako spinoff spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd, dnes jej provozuje spolek Hyperion Media. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – kontaktní mail je [email protected]
