TLDR: Mutace jednoho genu může způsobovat problémy mezibuněčné signalizace a tak vést k poklesu komplexnosti mozku. Ukázala to studie organoidů vytvořených z mozkových buněk pacientů – a možná položila i základy pro budoucí léčbu. Studie tuna.

Jediný osudný gen

Zhruba 5 lidí na 1 milion trpí vzácnou genetickou chorobou známou jako Pitt-Hopkinsův syndrom. Ačkoliv někteří pacienti s touto chorobou spadají mezi kritéria poruch autistického spektra, zdaleka ne všichni pacienti s Pitt-Hopkinsem jsou autisté (a naopak).

Již od roku 2008 medicína ví, že Pitt-Hopkins vzniká v důsledku mutace genu TCF4 (transkripční faktor 4). Tato mutace je náhodná, a skoro nikdy není dědičného rázu. V důsledku mutace dochází na významné zpomalení vývoje dítěte, často rozvoj středního a těžkého mentálního postižení, a v neposlední řadě také významné zvýraznění obličejových rysů. Čím více toho o rozvoji syndromu tedy víme, tím vyšší je naděje na budoucí léčbu.

Nyní k tomu přispěla studie University of California využívající organoidů, tedy formací tkání vypěstované z lidských mozkových buněk pacientů s Pitt-Hopkinsem. Organoidy byly kdysi zamýšleny jako možný mezistupeň ke kultivaci „umělých“ orgánů – k tomu nakonec ve své současné podobně nevedly, umožňují však stále pozorovat v kontrolovaných podmínkách řadu biologických projevů, které není možné prakticky studovat u lidských pacientů.

Srovnáním organoidů vzniklých z Pitt-Hopkins pacientů s organoidy zdravými získali vědci především nové informace o tom, jak nežádoucí mutace z TCF4 mění strukturu a tak i fungování tkání.

Problém a náprava

Pitt-Hopkinsovské organoidy byly na první pohled menší a vykazovaly polarizované narušení celkové struktury. Nežádoucí TCF4 mutace, zdá se, způsobuje pomalejší činnost progenitorových buněk, které dávají vzniknout různým typům neuronů.

Následkem toho vznikne v mozkové kůře méně různých typů neuronů a dochází také na pokles jejich aktivity. Podle sledování organoiodů může za pokles této neuronální diferenciace předešlý pokles mezibuněčné signalizace.

Co je ještě podstatnější, studie také demonstrovala experimentální možnost vrátit buňkám zdravou mezibuněčnou signalizaci – následkem čehož došlo alespoň na částečný návrat nervové rozmanitosti a elektrické aktivity do postižených organoidů.

Samozřejmě lze argumentovat, že určitou potenciální terapii k léčbě Pitt-Hopkinsova syndromu už máme – nabízí se totiž možnosti genové terapie, která by opravila gen se špatnou mutací. Pitt-Hopkins se ale projevuje až po narození, a genové editace u vyvíjejícího se plodu jsou stále (nejen kvůli etickým důvodům) značně neprobádanou vodou.

K léčbě daleko

Pokud by se tedy objevila farmakologická cesta, jak TCF4 mutaci obejít, a vrátit dítě alespoň trochu do kolejí běžného vývoje, rozhodně by i to stálo za úvahu. Genové terapie, které by byly prováděny až u člověka po narození, jsou totiž ještě daleko ožehavější a potenciálně problémovější.

V nějaké daleké budoucnosti se sice dá uvažovat nad trvalými editacemi genomu, které by TCF4 opravily natrvalo – ale taková léčba je prozatím jenom utopií. Není ani jasné, na kolik by oprava TCF4 mohla zvrátit některé předešlé vývojové vady. Jinými slovy – rozhodně je toho mnoho k dalšímu zkoumání, a farmakologická léčba stále stojí za zvažování a výzkum!

Ale jedním dechem je také třeba připomenout, že aktuální úvaha čerpá jenom z pokusů na organoidech – ne z dat od reálných pacientů, nebo čehokoliv bližšího praxi. Ačkoliv tato suplementace má ovšem stále velmi daleko k reálné léčbě, studie v této snaze dost možná učinila první významný krok kupředu.

Vzniklo původně pro Mudrstart.cz.

[Ladislav Loukota]

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je [email protected]