Geny naznačily, proč má někdo na COVID-19 těžkou reakci

TLDR: Geny odpovědné za interferony 1. typu spolu s dalšími mechanismy můžou měnit způsob, jakým se buňky (ne)brání nákaze COVID. To naznačuje důvody odlišného průběhu, a možná i cestu, jak průběh zmírnit. Studie tu a tu.

Byla jednou jedna imunitní reakce

Jednou ze zajímavých vlastností COVID je jeho odlišnost pacient od pacienta. Když nemoc jeden prodělá, může mít dojem, že jde fakt jen o rýmu s velkou reklamou – zatímco jiný pacient opodál na COVID zemře. Což se nám u té rýmy jaksi moc nestává.

Nyní se nová studie domnívá, že napomohla řešení odhalení toho, proč mají lidí různý průběh choroby. To by časem mohlo napomoct snazší diagnostice ohroženějších pacientů a tak také určit, kteří lidé by měli včas dostat podpůrnou terapii, léky nebo vakcínu.

Samozřejmě to není poprvé, co se někdo podíval na důvody různého průběhu. Analýza rizikových faktorů pro vážný průběh sice odhalila, že věk, mužské pohlaví a další choroby výrazně zvyšují riziko vážného průběhu onemocnění, ale ani zohlednění těchto faktorů na úrovni jednoho nemocného nedokáže dostatečně dobře vysvětlit klinický průběh. Jinými slovy: občas se nám stává, že vážný průběh má i člověk mimo rizikovou skupinu.

Už delší dobu se zdá, že důležitým faktorem kritického průběhu některých infekcí je genetická vnímavost. Tato vnímavost může být podmíněna funkcí jednoho genu, tedy přítomností nějaké konkrétní alely. Jenže imunita je víc než jen takhle snadná záležitost.

Aby to ale nebylo tak jednoduché, ve hře je i větší počet genů podílejících se na imunitě. Na druhé straně je možné vytipovat systém, který by mohl být zodpovědný za variabilní klinický průběh. Jeho základy, stejně jako různý průběh COVIDu, má pak kořeny v tom, jak vlastně buňky reagují na napadení.

Vzpomeňte na grafiku animáku Byl jednou jeden život, a zasněte se spolu se mnou…

Zdroj: FR3/Canal+, vlastní

Imunita je složitá…

Každá slušně vychovaná buňka má ve své cytoplazmě receptory schopné alespoň teoreticky rozpoznat, že byla napadena virem. Na indukované odolnosti buněk vůči virovým infekcím se podílí signalizace interferony 1. typu. Mají poměrně nudná jména – interferony alfa, interferon beta, interferon omega a tak podobně. Podstatné je, že buňka má na viry obecně jakýsi „hmat“.

Aktivovaný „hmatový“ receptor následně spouští signalizační kaskádu, která zapíná expresi genů pro interferony, které se uvolňují z buňky ven. Čili lze v zásadě říct, že onen „hmat“ vyvolává reakci. Napadená buňka dává svému okolí jasný signál, že je v maléru. Co s tím ale bude dělat okolí?

Uvolněné interferony především signalizují přilehlým buňkám, aby se začaly chovat více „protivirově“. To znamená, že začnou intenzivně přepisovat geny pro cytoplazmatické proteiny schopné potlačit růst virů několika různými obrannými mechanismy.

Chtělo by se říct, že i buňky tak mají určitá opatření proti nákaze. Ale nebudeme se u nich inspirovat asi přehršle – kromě přepisu mohou buňky indukovat také apoptózu, tedy to, že napadená buňka v zájmu organismu spáchá sebevraždu, při které vezmou za své i viry v ní.

Aby se to celé hezky zkomplikovalo, tak skutečný efekt interferonů 1. typu závisí na buněčném typu a na kontextu, v jakém signalizace probíhá. Jejich působení na imunitní reakci tak může být stimulační a prozánětlivé, ale i modulační… Tohle je asi už trochu daleko od představivosti dané starým frantíckým seriálem, ale obecně platí, že záleží na kontextu.

Reakce mezi hostitelem a patogenem jsou trvalé evoluční závody ve zbrojení. Není proto žádné překvapení, že se u některých virů vyvinuly mechanismy, jak se proti baterii interferonů bránit. Jedním z virů, které umí zasáhnout do interferonové reakce, je i SARS-CoV-2. Taková obrana může rozhodit imunitní systém a tak může být například stimulována vydatnější zánětlivá reakce.

A tím se dostáváme k nové zprávě!

Ale stejně je to fešák. Když se mu tedy dodá kolorizace… Zdroj: NIH

Na stopě interferonů

Není proto překvapivé, že interferony 1. typu jsou v hledáčku vědátorů studujících biologii infekce. Před několika dny tak mohly vyjít dva články v Science, které na souboru 659 pacientů s těžkým průběhem COVID demonstrují významný podíl signalizace interferony 1. typu na závažnosti průběhu onemocnění.

První článek party Zhang et al. popisuje hledání genetických změn asociovaných s těžkým průběhem COVIDu na vytipovaných genech. U 23 pacientů (3,5 %) byla zjištěna poškozující mutace v některém z genů zapojených do reakce zprostředkované interferony 1. typu.

Práce je podstatně obsáhlejší než jen analýza genů, zahrnuje i testování vlivu příslušné alely na modelových – tedy geneticky modifikovaných – buňkách, takže výsledkem je i zjištění, že většina mutací zvyšujících riziko těžkého průběhu COVIDu je děděna jako autozomálně dominantní znak, někdy zřejmě s neúplnou penetrancí…

To zní asi pro majoritu čtenářů už spíše perverzně než lékařsky – pro další praxi mají tyto výsledky každopádně několik důsledků. Především těchto 23 pacientů nemělo až do vážného průběhu COVIDu žádné problémy, které by upozorňovaly na možnou poruchu imunitního systému. Není tedy zcela korektní hovořit o nosičství zjištěných alel jako o nemoci.

Druhé důsledek je dobré zdůvodnění předpokladu, že na vyšší náchylnosti by se mohly podílet i varianty v dalších genech zapojených do reakce interferony 1. typu. Rozhodně se tedy vyplatí spolupracovat s genetiky.

A třetí důsledek je poměrně bezprostřední pro klinickou praxi. Naznačuje totiž, že u pacientů se známou geneticky podmíněnou náchylností k vážnému průběhu COVID by mohlo být užitečné podat na začátku infekce interferony 1. typu. Tím se nám – byť zatím velmi teoreticky – objevuje zcela nová možnost léčby i přesnější diagnóza.

Připomínám, že tohle stále platí… Zdroj: The_Only_Shoe/Public Domain, vlastní

Nejde jen o geny

To ale furt není jediná cesta, jak by tahle specifická část imunity – tedy interferony 1. typu – mohla ovlivňovat covid. Druhý článek grupy Bastard et al. (fakticky, prvním autorem je PhD student Paul Bastard) je zaměřen na jinou cestu, jakou může být poškozena reakce interferony 1. typu.

Asi jste někdy slyšeli o existenci autoimunitních chorob, a to i pokud jste jen viděli pár náhodných dílů Dr. House. Náš imunitní systém někdy nereaguje správně a začne vyrábět protilátky proti některé vlastní části. Autoprotilátky proti interferonům 1. typu nejsou neznámé, bývají například častou součástí autozomálně recesivního syndromu autoimunní polyendokrinopatie 1. typu nebo se mohou objevit jako jeden z projevů systémového lupus erythematodes…

Z 987 kriticky nemocných mělo v této práci 101 (10 %) autoprotilátky, které blokovaly některý u interferonů 1. typu. Několik dalších pacientů ve vážném stavu mělo autoprotilátky, které ale při testech neprokázaly schopnost blokovat funkci příslušného interferonu.

Ale moment, znamená to, že tihle lidi měli tedy nějakou další chorobu, která COVID zhoršovala – tedy něco, co víme? Dané autoprotilátky měli nemocní velmi pravděpodobně již před infekcí virem SARS-CoV-2, ale vesměs se jejich přítomnost klinicky nijak neprojevila. Tedy pokud nebyly autoprotilátky součástí jiného onemocnění, zase lze jen těžko hovořit o nemocných lidech.

Přítomnost autoprotilátek proti interferonům 1. typu tak může být důležitým markerem při vyhledávání nemocných s vysokým rizikem vážného průběhu COVIDu. Zjištění má opět i terapeutické implikace.

Nadměrná úmrtí v Rusku a.k.a neumírají jenom lidé, co by měli za týden funus i tak. Zdroj: CDC/Jiří Štefánek

Mírný pokrok, nikoliv převrat

Nelze očekávat, že by pomohlo podávat interferon alfa, protože autoprotilátky cílí obvykle proti němu, ale stále může být účinné podávání interferonu beta, protože proti němu autoprotilátky obvykle necílí. Lze spekulovat i o dalších terapeutických možnostech zaměřených na eliminaci autoprotilátek proti interferonům.

Jestli tyhle srandy budou v praxi fungovat, ukáží až další klinické testy. Momentálně se ale zdá, že jsme o pár kroků dále na dobré cestě, abychom z COVIDu udělali něco-jako-rýmu i pro pacienty, kterým se mírný průběh může obloukem vyhnout.

[Jaromír Šrámek, LL]

Pokud někoho triggeruje, že o pandemii vůbec píšeme, tak pozor – my o ni i mluvíme!

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je vedatororg@seznam.cz

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *

Reklama