Blokování konců fibril může být novou zbraní v boji proti Parkinsonovi

TLDR verze: Nová metoda blokace konců přestaveného proteinu αSyn by mohla otevřít cestu k dalším zpomalení i poznání choroby. A přichází z tuzemsko-východoevropské spolupráce! Studie tu.

Narovnat vztahy

Před pár dny jsme v kalendářích překonali významný milník – oficiálně už totiž zase žijeme víc v budoucnosti. Na 20. listopadu 2019 jsme kolektivně překonali datum, kdy se odehrával původní Blade Runner, čili film o tom, jak lidi vytvářejí umělé bytosti tak snadno, jakoby šlo o smartfouny. Realita skutečného roku 2019 je o něco méně pokročilá, protože lidské tělo se ukázalo být tak komplexní biochemickou fabrikou, že stále ještě věda bojuje v zákopové válce s neurodegenerativními chorobami. Nejslavnější z ní je Alzheimer, ale nejde zdaleka jen o něj.

Také Parkinsonova choroba je druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou u lidí. Klíčovou roli v jejím rozvoji hraje fibrilizace proteinu α-synukleinu (αSyn), tedy jeho přeuspořádání do dvojitých tyčkovitých útvarů. Je to vlastně stejné jako s pořádkem u vás doma – čím větší chaos, tím příjemnější bydlení, a naopak čím více pořádku, tím více stresu (kdo tvrdí opak, lže!).

V přirozeném stavu má totiž tento regulační protein αSyn, nacházející se v nervových buňkách, neuspořádanou strukturu. Ta se ale může přestavět do ploché struktury, která pak interaguje s ostatními takto postiženými molekulami téhož proteinu tak snadno, že toto poškození struktury i způsobuje. Vytváří tak nefungující a pro tělo téměř nerozbitné bloky. Bordelovský vzhled proteinu je zkrátka žádanější!

Proteiny se rozplétají ještě o fous hůř než zamotaná sluchátka, ale už nějaký čas vědátoři tuší možné řešení. Známou cestou, jak tomuto přestavění proteinu zabránit, je použití látek, které interagují s přirozeným stavem proteinu αSyn a pomáhají ho udržovat ve stavu původním. Nevýhodou tohoto přístupu však je, že koncentrace takových látek musí být srovnatelná s koncentrací volného αSyn proteinu.

To potenciálně zavání toxicitou a poškozováním organismu úplně jinými způsoby, než jak ho poškozuje Parkinson. Což je řešení Parkinsona dost na pendrek.

Alternativní řešení

Tým vědátorů z ÚOCHB vedený Volodymyrem Shvadchakem a Dmytrem Yushchenkem proto ve svém novém výzkumu hledal jiný přístup, jak fibrilizaci zabránit. Rozhodli se zaměřit se nikoli na to, jak ochránit všechny přirozeně strukturované proteiny, ale spíše na to, jak u těch poškozených proteinů zabránit postupnému narůstání fibril!

Pro potřeby téhle práce si proteiny můžeme představit trochu jako „malinko složitější“ LEGO stavebnice. Naše tělo má myriády různě zkroucených proteinů, které mají myriády různých vlastností daných jejich kompozicí i oním zkroucením. Prostě jako když stavíte z LEGO kostiček různé předměty různých tvarů a užití. Ale to, jak proteiny ovlivňují i svoje okolí, je dílem ovlivněné i kontaktními částmi proteinů. Když máte spojit dvě LEGO stavebnice, tak prostě kousek se čtyřmi hlavičkami jen blbě napojíte na kousek se třemi dírami. Podobná úprava zakončení proteinů či naopak receptorů je tedy obecně cesta kupředu.

Právě z Parkinsonovského αSyn narůstají kýžené kritické struktury pouze na koncích, nabízelo se tyto konce zablokovat a tím zabránit jejich škodlivému vlivu na přirozený a funkční αSyn. Takový přístup by vyžadoval výrazně nižší koncentrace inhibitoru odpovídající počtu konců fibril, a tím by umožnil snížit potřebnou dávku na dosažitelnou. Když se budu držet paralely s úklidem, je to jako když před návštěvou svinčík nasunete do jiné místnosti, než ve které návštěva bude. To taky vyžaduje méně námahy za stejného efektu.

Prvním pokusem bylo využít konjugát, v němž je αSyn připojený k jinému objemnému proteinu a na konci fibrily – „tyče“ – by tak vznikla překážející „bambule“, přes kterou by se nové proteiny k tomuto konci nedostaly. Takový inhibitor se ale na fibrily nevázal dostatečně pevně, aby je dokonale zablokoval. Zvýšení pevnosti bylo možné dosáhnout použitím dimeru – propojené dvojice takových proteinů – kdy se využívá podoba vznikající fibrily jako dvojité tyče. A dobrá věc se podařila!


Doufám, že vám kontextová reklama prodává nějaké třásně. 

We will see things…

Už sama tato struktura byla úspěšná. Vědcům se ale podařilo dosáhnout ještě zajímavějšího a překvapivějšího výsledku. Zjistili totiž, že v takovém případě ani není potřeba na konec blokujícího proteinu přidělávat „bambuli“. Sama dobře propojená dvojice se na fibrily váže způsobem, který překáží jejich dalšímu prodlužování.

Co to znamená? V součtu se objevem otevřela se cesta jednak k potenciálním léčivům zásadně zpomalujícím rozvoj Parkinsonovy nemoci, jednak k jejímu dalšímu studiu pomocí úprav spojky mezi dvojicí αSyn proteinů! Vědcům se rovněž podařilo do této spojky přidat fluorescenční značku, která umožňuje konce fibril lépe sledovat, nebo spojku sestavit tak, že se rozpadá při osvícení. To je užitečné pro další studium růstu fibril, protože je díky tomu možné jejich růst zastavit a znovu spustit v jednoznačně určený okamžik.

Možná, že tak ve skutečném roce 2019 sice neumíme ještě stavět a tyranizovat Replikanty. Ale i skrze další novinky na frontě proti neurodegenerativním chorobám bychom v dohledné době mohli pomoct pacientům s ním. To možná není tak seksi jako v dešti plačící Rutger Hauer, ale za to je zřejmě o fous užitečnější!

[DF, LL]

A když už jsme u té degenerace…

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol – podpořte i vy drobákem mojí snahu informovat o vědě věčně & vtipně a přispějte mi v kampani na Patreonu.

A sledujte mojí snahu případně i na Facebooku či YouTube!

Diskuze