Přeprogramovali jsme část buněk rakoviny k sebevraždě, hlásí vědátoři Stanfordu

TLDR verze: Vědátoři ze Stanfordu využili rozdílné signalizace v nádorových buňkách, aby neustálou signalizaci dosáhli toho, že se rakovina obrátí proti sobě samotné. Metoda fungující u pětiny nádorových buněk teprve čeká na zvířecí testy (studie tu).

Zenová rakovina

Chtěli jste si říct o dalším léku skvělém léku, který se kurýruje rakovina, co? Tak to si ale musíte počkat – abyste ho fakt ocenili (a pochopili, proč furt nejde o zázrak), je třeba si vysvětlit základy jeho principu. A na úvod třeba zmínit, že mnohobuněčné organismy to mají setsakra těžké. Musí zkoordinovat svých, dejme tomu pár trilionů buněk (jako třeba u lidí), aby se vyvinuly v ten správný tvar, dělaly co mají, a hlavně nedělaly žádný bordel. A to není jednoduché!

Vy sami vědomě možná na koordinaci téhle buněčné spartakiády myslet nemusíte, ale to neznamená, že tak nečiní tělo samo. K této koordinaci totiž využíváme důmyslných signalizačních drah. To v reálu znamená, že buňky dostávají signály zvenku skrz receptory, což jsou takové anténky trčící ven z buňky.

Aby z těch všech signálů buňce nehráblo, vystrčí ven jenom anténky pro specifické druhy signálu, jež pro svůj život potřebuje. Má to svou logiku. Přestože žaludeční buňky třeba konzumace jídla velmi zajímá, buňce u nehtu na vaší pravé noze je to fakt šumák. Po obdržení signálu na anténku pak signál cestuje vnitřkem buňky, kde způsobuje kaskádu reakcí – až nakonec žaludeční buňka vypustí trávicí enzymy.

K čemu nám to může být v onkologii? U rakoviny je to s takovou signalizací podobné – i když postavené na hlavu. Rakovinná buňka si takzvané „signalizační dráhy“ pozmění sobecky tak, aby se jí – a jenom jí – žilo pohodlně. Zjednodušeně se jedná o dva typy drah – „žij dlouze a blaze“ a „ignoruj negativitu kolem sebe„. Tím ovšem sobecká nádorová buňka mnohobuněčný život (tedy nás) svým množením zabíjí…

Áách, jak uklidňující zjištění (pokud jste nádorová buňka)!

Signály Vulkánů i jogínů

Dráhy „žij dlouho a blaze“ totiž buňku třeba nabádají k tomu, aby se dělila. Obyčejně buňky podstoupí dělení jenom v okamžiku, kdy dostanou nějaký vnější signál. „Okej kucí, vrchní vrstva střev už to má skoro za sebou, čas ji nahradit, abychom strávili i ten zítřejší řízek.“ Rakovinné buňky se mohou dělit nezávisle na tom, zda takový signál dostanou. A nejen to, dokonce se můžou vykašlat i na pokyny „Tak to by stačilo, můžete přest- WHOA!

Naopak dráhy typu „ignoruj negativitu kolem sebe“ si buňka vytváří z drah, které obyčejně chrání organismus právě před vznikem rakoviny. Takové poškození DNA dokáže být značné bolení jádra, takže když buňka zjistí, že je poškozená a nemůže se opravit, dostane signál, aby to vzdala a spáchala harakiri (apoptózu). Rakovina při pohledu na takovou stopku ještě šlápne na plyn – „A co, že mám chromozomy na cimprcampr, máš s tím jako problém? #DontStopMeNow

Samozřejmě už před dávno vědu napadlo, napojit se na signalizační dráhy. Jenže reálně to udělat, to je tvrdší oříšek. Léky cílící na jediný defektní protein v signální dráze jsou totiž třeba náchylné pro vznik rezistence – tedy když rakovina defektní protein „zdefektní“ ještě víc, aby na ni lék už zacílit nedokázal. Případně si nahradí blokovaný protein/dráhu jiným.

Spousta agresivních chemoterapeutik je navíc pro obyčejnou tělní buňku taky toxická. Čili to se signály k sebevraždě rakoviny nelze přehánět, aby totéž neudělaly ve velkém i běžné buňky. Mohli bychom zůstat v tomhle závodě teoreticky napřed díky novým metodám predikce…. a nebo se na problém podívat z úplně jiného úhlu. Jak učinila nejnovější studie

Je tohle umělecká instalace nebo nenáhodné seskupení proteinů?
Stroj: Wikipedia/CC

Obnažená rakovina

Seznamte se: ta změť na obrázku výše není moderní umění, ale receptor EGFR, který při aktivaci vyšle do buňky silný „žij dlouho a blaze“ signál 🖖. EGFR je právě buněčná anténa reagující na signály putující naším tělem.

U normálních buněk jeho aktivace trvá velice krátce, zatímco u rakovinných buněk jede non-stop. No a na paškál si ho v nové práci vzali vědátoři z týmu H. K. Chunga ze Stanfordské univerzity právě proto, že jeho hyperaktivní verze se dá najít až v pětině všech nově vzniklých rakovin!

Zamlátit EGFR palicí do země je nicméně problematické – absolutní inhibice EGFR by vážně ohrozila i zdravé tělní buňky, které jsou na jeho signalizaci závislé

Chungův tým ovšem napadlo obrátit zenový klid rakoviny proti ní samotné! K aktivnímu receptoru se normálně „dokují“ proteiny, které pak signál od membrány posílají dál. I u buněk platí, že dokovací systém je specifický – stejně jako třeba v souboji konektorů pro Apple vs. zbytek technologického světa.

Dokování u buněk ovšem přesto funguje na principu známém od kočiček: „if it fits, I sits„. Tedy to, co je vlastně kompatibilní protein dotýkající se receptoru zač, už receptor v případě šťastného kontaktu už neřeší. Takovým způsobem lze jako trojským koněm do rakovinové buňky dostat náš vlastní signál

If It Fits I Sits | Know Your Meme
Dokování proteinů na buněčné receptory, ilustrační foto

S čím kdo zachází, tím taky schází

Chungovy vědátoři tedy na kompatibilní kousek proteinu naroubovali sebedestrukční zbraň pro buňku, pojmenovanou „RASER“. Zcela synteticky vytvořený protein po připojení na receptor aktivuje proteázu, která z druhého syntetického proteinu – taky nadokovaného na receptor – odstřihne svůj náklad – který v buňce začne řádit. A fantazii se zde meze příliš nekladou!

Po otestování principu na svítících proteinech vypustili vědci „krakena“ v podobě pro-apoptotického proteinu (s příznačným jménem „BH3 agonista smrti“) i Cas9 mutanta, který v jádře buňce aktivuje sebedestrukční geny.

Normální buňky se přitom tomu armageddonu pohodlně vyhnou. Rychlé a přechodné aktivace receptoru u zdravých buněk nejsou dostatečné, aby se na něj připojily obě funkční součástky a JEŠTĚ produkovaly signál o nějaké významné amplitudě. Ale rakovina disponuje jinými buňkami, které mají receptor aktivovaný permanentně. Ty si tedy smrtící náklad vychutnají do dna!

Navíc, pokud se nově vzniklé syntetické proteiny IHNED nepřisosnou na aktivní receptor, najdou a zničí je samotné uklízecí mechanismy v buňce. Obsahují totiž sekvenci, která je jinak předurčuje rychlé degradaci. Díky tomu je zaručeno, že nám takhle potenciální lék nezačne páchat neplechu i u zdravé části organismu.

Proč to nešlo dřív?

A jak taková vypadá „pilulka“? Syntetické proteiny jsou do buňky dopravovány pomocí virů, které poskytují donáškovou službu mj. i genovým terapiím. Podobně jako u nich virus dopraví pouze genetickou informaci, která se v tomhle případě nicméně do genomu buňky neintegruje, ale je rovnou použita na výrobu proteinů.

Zatím vědci nasypali viry pouze na buněčné kultury (byť na rakovinné buňky od karcinomu prsu po glioblastom), další zkouškou funkčnosti musí tedy projít ještě u hlodavců. Než se tedy i rakovina u lidí dočká zrasení RASERem, bude to asi ještě chvíli trvat. Zahráváme si s potenciálně významným lékem, ale stejně tak velký potenciál má i ke škodění. Vše bude třeba do zemdlení otestovat...

Možná se taky ptáte „Proč hergot takové zacílení nebylo možné dříve, to nám určitě něco tajíš!„. Skutečnost je ale taková, že teprve poslední dekáda s rozvojem genové editace (možnost zapnout/vypnout gen a sledovat, co to s buňkou dělá), strojové učení (katalogizace dat, na které byste jinak potřebal hangár plný doktorandů) i syntetickou biologii a nanotechnologii dávají nástroje na podobné cílené doručení léku. Ještě nedávno jsme vlastně ani nevěděli, co a kam v těle doručovat. To se pak rakovina kurýruje špatně…

Zamyslete se – buňky jsou fakt malé a je jich fakt hodně. Většina lidí přitom neumí ani zacílit na mísu, když jde v noci na hajzl. Zacílit specifický protein na specifické buňky je přitom ještě o trochu náročnější! Vyžaduje to navíc nejenom specifické nástroje, i specifický postup a čas. Chungův tým našel správný přístup, ale jiné týmy na světě při svém testování podobné štěstí neměly.

Jenže ty nevydaly studie, takže o nich nepíšu. Pravda, vytváří se tím možná dojem, že podobný výzkum je něco triviálního. Ale s tím už nevím, co dělat (krom psaní stovek článků týdně o neúspěšných experimentech)…

Také neúspěšné studie končí sebevraždou – ale autorů, nikoliv nádorových buněk.

O krok blíž medicíně na míru

Rakovinné buňky jsou ale samozřejmě kluzké mrchy. RASER by měl sice odolat těm jednodušším způsobům vzniku rezistence – například, kdyby buňka zmutovala samotné dokovací místo, aby se tam syntetický protein už nemohl navázat, střelila by se sama do cilií, jelikož tam samo dokuje i svoje „žij dlouho a blaze“ signály.

Nicméně pokud by si buňka našla jiný způsob, jak vulkánský signál předávat dál, třeba skrz mutaci jiné signální dráhy, mohla by se signalizace EGFR receptoru vzdát. Nicméně, to je o dost víc práce, než na kolik by mohla mít rakovina evolučního času (doufejme). Uvidíme až při dalším testování. Jak již navíc padlo, cílový hyperaktivní protein má zhruba pětina rakovin. O univerzální lék by tedy nešlo – mohlo by ale jít o dílčí metodu, kterou by se rakovina léčila.

Do vašich lékáren se tedy tahle metoda rozhodně jen tak nedostane. Představuje nicméně nevídaný přístup k problému hyperaktivních receptorů, a nejspíše se dočká dalších variant. Taky fakt, že neomylně rozlišuje mezi zdravými a rakovinnými buňkami je něco, co nás posouvá od pumpování univerzálních jedů do už tak nemocných lidí blíž k personalizované medicíně.

Mnohobuněčné formy života jsou každopádně příliš náročné, než aby u nich bylo možné očekávat jednoduchá řešení nešvarů – snad nás ale RASER alespoň trochu přibližuje k tomu okamžiku, kdy budeme dlouho a blaze moct žít i my sami bez ohledu na raka!

[TL]

Třeba nám více léků doručí i nová generace vědátorů. S pár z nich moje podjednotky pokecaly na Academia Film Olomouc

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol – podpořte i vy drobákem mojí snahu informovat o vědě věčně & vtipně a přispějte mi v kampani na Patreonu.

A sledujte mojí snahu případně i na Facebooku či YouTube!

Diskuze