Genový editor crispr může pomáhat s cholesterolem

TLDR: Bezkonkurenční CRISPR léčba dokázala opět sílu své podstaty. Nyní zasahuje v boji proti LDL-cholesterolu, u myší totiž jeden jediný zásah pomocí CRISPRu snížil hladinu tohoto proteinu až o 57 %. Studie tuna.

Hladina cholesterolu vyšší než Everest?

Mor Američanů. A nejen jich. Vysoká hladina cholesterolu je kamenem úrazu velké části lidské populace. Faktem je, že vám po ní sice nenaskáčou obří černé vředy, ze kterých tryská odpudivý hnis, ale jak bývá v medicíně zvykem: „Co nevidíš, kolikrát ani necítíš.“ A v tomto případě to je velice přesná citace.

Tož, na úkor těchto nepříjemností se opět sešlo pár intelektuálů s nemalým IQ a postavili se problému tváří v tvář. Kdo jiný by jim v tom měl pomoci než naše drobné, ale přesto naprosto dostačující laboratorní myšky? Právě do nich byla vpravena speciálně upravená lipidová nanočástice, aby dopravila celý komplex genového editoru CRISPR-Cas9 do cílového místa, kterým jsou samozřejmě játra. Smyslem celého výzkumu je snížit hladinu LDL (low-density lipoprotein, onen bad guy) na přijatelnou hodnotu bez jakýchkoli vedlejších účinků. A to se podařilo o báječných 56,8 %.

Dosavadní lipidové nanočástice, nebo chcete-li LNP (lipoprotein nanoparticles), schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), byly schopně snížit LDL-cholesterol pouze o 15,7 %. LNP jsou obecně tukové kapsule, které jsou biologicky odbouratelné. Způsob, jakým je využil biomedicínsky inženýr Qiaobing Xu z Tufské univerzity, je velmi zajímavý. Samozřejmě do fáze klinického testování,při které bude použit člověk (a ne Jerry), je ještě dlouhá cesta, ale tyto slibné výsledky nás posouvají kupředu.

Vážení a milí, teď přichází ona senzace. Jak jistě víte, tak mutace se po většinu chápe jako jakýsi defekt, špatná věc (další bad guy). Ale když změníte úhel pohledu, můžete konat i zázraky. A na tomto principu je naše studie založená.

Zdroj: Pixabay, vlastní
Zdroj: Pixabay, vlastní

Vše zlé je k něčemu dobré

Ne každá mutace je vždy špatná, jak už jistě víme. Kdyby nebylo mutací, tak se vývoj lidské populace zasekne na jedné, těžko definovatelné úrovni. Pokud ale zacílíme na podstatu a funkci konkrétní mutace a také na to, jaký má dopad a co způsobuje, tak se to může obrátit v náš prospěch. CRISPR jako takový pracuje s DNA, takže musíme nejlépe najít gen, do kterého budeme orientovat léčbu. U lidí se nachází gen známý jako Angiopoietin-like3 (Angptl3), které produkují proteiny inhibující členění určitých tuků v krevním řečišti.

Pokud tedy máme mutaci v tomto genu, tak máme také tendenci mít nízkou hladinu LDL-cholesterolu a mastných triglyceridů. Plus jako bonus nemáme žádné jiné vedlejší komplikace, jak to u jiných typů mutací často bývá. Tým biomedika Xua dokázal napodobit podmínky pro vypnutí Angptl3 a tím indikovat funkce mutace tohoto genu, což vedlo ke snížení hladiny cholesterolu bez vedlejších nežádoucích účinků. Důležité také je, aby se balíček s upraveným genem dostal jen a pouze do jater. Aby toho nebylo málo, Xu formuloval novou podobu LNP nazvanou 306-O12B na cílový gen, který vyvolal terapeutický efekt na myší wild-type C57BL/6. Celý tento skvost trval pozoruhodných 100 dní.

Mutace jako klíč k úspěchu. No nezní to famózně?! Ve výsledku tedy zabalíme LNP do vláken, které mají kořeny jak v mRNA, tak v sgRNA (single guide RNA), která je nedílnou součástí našeho milovaného CRISPRu. Obě tyto RNA jsou zaměřené na gen Angptl3 a mohou ho tedy úspěšně vypnout. Z toho tedy vyplývá, že tímto snížením produkce Angptl3 proteinů až o 65,2 % můžeme pomoci v těle rozbít bad guys tuky před tím, než se usadí v krevním řečišti. A voilà! Rázem máme zajištěnou nízkou hladinu LDL-cholesterolu v krvi.

Tento nejen klinicky přijatelný přístup pro využití nástrojů pro editaci genomu na bázi CRISPR-Cas9 má slibné konce, ale sám Xu uvedl, že dokud nebudou sami vědět více o možnostech působení 306-O12B v lidských játrech, nebude prozatím možné distribuovat léčbu na klasické kliniky. Což dává celkem i smysl, pokud vezmeme v potaz všechny možné predikce. Dobrým znamením je také fakt, že při testech na myších nebyl pozorován žádný jiný účinek mutageneze na žádném z 9 problémových míst. Samotná mutageneze opravdu bez komplikací proběhla na předem určeném místě a nedošlo ani ke známce toxicity pro játra.

Toto je prosím struktura hydrolázy Cas9 promítnuta mnou v Pymolu (if you know), ale samozřejmě formát je vzaty z PDB. Konkrátně v bakterii S. pyogenes. Vyznačila jsem alespoň řetězce, aby se dalo lépe orientovat. Zdroj: rcsb.org

Testování otevře nové možnosti

Když budou výsledky této studie i nadále příznivé jako doposud, bude možné zahájit testování u lidí. Prozatím by dle odhadů účinky „knockdownu“ byly podobné jako u myší, přičemž by mohly potenciálně trval až rok, jelikož je obrat buněk v játrech celkem pomalý. Takže pokud vše půjde nadále podle plánů, mohlo by to urychlit dodání mechanismů pro editaci genomu CRISPR na obyčejné kliniky.

Tito na první pohled neviditelní muži zabijáci velice šlapou moru na paty. A co hůř, v některých případech jsou dokonce No. 1 ve svém oboru poškozování zdraví. Proto musíme mít radost z každé maličkosti, která posune léčbu a výzkum léků proti nim, byť jen o nepatrný kus, vpřed. Dříve nebo později ve jménu úspěchu se musíme vždy posunout z Mus musculus na Homo sapiens.

[Karolína Černá]

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je vedatororg@seznam.cz

Diskuze

Reklama