TLDR: Úprava genomu pomocí AAV prodloužila život hlodavců s progerií až dvojnásobně. A tím se vědátoři teprve zahřívají… Studie tu.

Zákeřné stárnutí

Představte si scénu dvou myšek – jedné staré, jedné mladé: jenže jako ta stará vypadá šedá myška vsotva 7 měsících života, a jako mladý myšák s černými kožíškem ve věku 11 měsíců. Právě tak vypadá předčasné stárnutí, které známe jako poruchu bohužel i u lidí. Výsledky nové studie však daly naději na léčbu dětí narozených s touto tzv. progerií, tedy vzácným smrtelným genetickým onemocněním, které má příznaky podobné brzkému stárnutí. A možná časem nejen to…

U myší s mutací, která způsobuje progerii, totiž „příbuzný“ proslulého editoru genomu CRISPR opravil chybu v DNA a zabránil tak poškození srdce typickému pro tuto nemoc. Výsledky popsal výzkumný tým v časopise Nature. Takto ošetřené myšky žily až 500 dní, což je dvojnásobek normální doby života myší s progerií.

To je fajn, možná si řeknete, ale myši (ani jiní hlodavci) nejsou lidé! Vedle vylepšování léčby progérie však výzkumníci již podnikají kroky i k testování aktuální verze i na postižených dětech. Pokud bude terapie fungovat, mohli bychom se rozloučit s mimořádně zákeřnou dědičnou poruchou, která ubírá čas těm nejzranitelnějším, neasi!

Zhruba jen 400 lidí na světě totiž trpí Hutchinson-Gilfordovým syndrom, který je výsledkem změny na jedné bázi v genu pro protein nazývaný lamin A. Ten normálně pomáhá podporovat membránu tvořící jádro v buňkách. Avšak mutovaný abnormální protein, nazývaný progerín, narušuje jadernou membránu a je toxický pro buňky v mnoha tkáních.

První projevy jsou znatelné již u batolat, které začnou plešatět a mají zpomalený růst. Dalšími projevy je odbourávání tělesného tuku, ztuhnutí kloubů, vrásčitost pokožky, osteoporóza i ateroskleróza. Takto postižení lidé umírají v průměru ve věku 14 let na infarkt či mozkovou příhodu.

Lepší, než doufali

Vědci již dříve používali CRISPR na narušení aktivity mutovaného genu pro lamin A u myší s progerií. To však neneslo žádné výsledky. David Liu z Harvardovy univerzity a Broad Institute se tedy obrátil na bázovou editaci, metodu změny DNA, která byla původně inspirována CRISPR a vyvinutá v jeho laboratóriu.

Jeho skupina se spojila s kardiologem z Vanderbiltovy univerzity Jonathanem Brownem a Francisem Collinseom, ředitelem Národního ústavu zdraví, jejichž skupina byla jednou ze dvou, která identifikovala mutaci progerie v roce 2003.

Tým nejdříve testoval přístup úpravy bází v kultivovaných buňkách ze dvou pacientů s progerií, přičemž zjistili, že korigovala mutaci a udělala jen málo nežádoucích změn jinde v genomu. Poté zabalili kódovou DNA do základního editoru do adeno-asociovaných virů (AAV), které jsou standardním nosičem genové terapie, a vstříkli je do mladých myší mutací progerie.

Když byly myši vyšetřeny o 6 měsíců později, mezi 20 – 60% jejich kostí, kosterního svalstva, jater, srdce a aorty neslo opravu DNA! Výsledky byly mnohem lepší, než si vědátoři dovolili doufat!

Nemám jen dobré zprávy…

Nicméně, není všechno zlato, co se třpytí. Vrubem na kráse je skutečnost, že u některých hlodavců se nakonec vyvinuly nádory jater. To je problém, který byl dříve pozorován u myší, jež dostávaly genovou terapii vysokými dávkami AAV. U lidí se v důsledku takové léčby naštěstí nádory jater nerozvinuly. Je zde však možnost snížit obsah AAV terapie, což by zvýšilo bezpečnost. Plus samozřejmě – terapie je stále experimentální.

Genové terapie, a to i ty pro léčbu dědičných nemocí, jsou samozřejmě stále zásahem do DNA a proto hrozí, že podobný zásah může spustit mutaci vedoucí k rakovině. Abychom tomu zamezili, musíme přesně zmapovat genom, včetně interakcí jednotlivých genů. A to bude trvat dlouho. I proto je nasazení podobné terapie mimo lidí, kteří trpí závažnou dědičnou chorobou, poněkud předčasné a příliš rizikové (aspoň pokud zároveň nemáme lék na všechny typy rakoviny).

Časem snad i ten dorazí – a jako mladé budou vypadat všechny pobíhající myšky. A budeme-li hodní, možná, že taková budoucnost nakonec nečeká jen hlodavce, ale i staré dobré Homo sapiens!

[Nina Kadasová]

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je [email protected]