Mírná reakce na COVID-19? Jindy by byla nevýhodou

TLDR: Hned dvě práce rozebírají důvody toho, proč jsou někteří lidé (často děti) na první pohled skoro imunní. Zdá se, že je chrání vyšší kombinace ACE2 proteinů. To by v případě řady jiných nemocí byla naopak nevýhoda. Studie tu a pak tu.

A co děti?

Ano, i dnes budeme řešit vy-víte-jakou pandemii. Ačkoliv jsou vakcíny stále ve vývoji (a ještě nějaký čas budou), debaty o karanténě stále probíhají (a ještě nějaký čas budou) a zatím žádný existující lék s COVID-19 moc nepomáhá (a ještě nějaký čas nebude), stále je co na pandemii studovat!

Poměrně často se například přetřásá téma rizikových pacientů, které nový koronavirus postihuje mnohem hůře než zbytek populace. Patří sem lidé s jinými chorobami, často lidé starší 60 let, stejně jako lidé s obezitou. A přesně tohle témat dnes řešit nebudeme – namísto toho si totiž posvítíme na ty, kteří jsou proti COVID-19 naopak nejvíce odolní. Tedy na děti!

Víte, co jsem dostal občanku, nemám děti rád. Hádám, že nejsem sám. Nejenže mi svými chybami připomínají moji vlastní stupiditu před lety, ale navíc před sebou mají veškerou budoucnost, kterou si ještě nestihli zeslonit. A navíc se zdá, že se jim COVID-19 v drtivé většině vyhýbá jako čert kříži!

Je to na první pohled paradoxní, děti totiž mívají respirační virové infekce obvykle častěji než dospělí. Zdá se ale, že by to nemusel být případ SARS-CoV-2. Dosud provedené studie vesměs vycházejí tak, infekce včetně bezpříznakové nákazy u dětí jsou málo časté a vážnější průběh výjimečný. Děti zřejmě mohou být nakaženy, ale infekce se obvykle nerozvine.

Důvod není jasný, ale důvodem by mohl být (podle této publikace) způsob, jakým reaguje dětský imunitní systém, který studovala právě aktuální práce italských vědátorů pod vedením Luca Cristiani!

Luca Cristiani je teda fešák! Also: nejde (asi) o autora této studie, ale jenom italského herce stejného jména. Foto autora jsem nenašel, ale řekl jsem si, že by byla škoda vás o nějakého Luca ochudit. zdroj: Luca Cristiani/Film Studio effe

První polovina…

Abychom se do (ne)reakce dětí plně ponořili, budeme muset jít postupně. K první části hypotézy vede odbočka k jedné větvi regulace krevního tlaku. K té větvi, kterou si zajišťují dostatečný krevní tlak ledviny. V reakci na pokles krevního tlaku ledviny uvolňují do krve renin. Tradičně se hovoří o reninu jako o hormonu, ale jako slušně vychovaný hormon se rozhodně nechová.

Nemá totiž svůj receptor, ale jako enzym je schopný z cirkulujícího proteinu angiotenzinogenu kousek odstřihnout a dát tak vzniknout krátkému peptidu angiotenzin I. Angiotenzin I ještě nic nedělá, ale může být angiontenzin konvertujícím enzymem (ACE) ještě trochu zkrácen a tak přeměněn na angiotenzin II.

Teď půjdeme pomalu. Angiotenzin II působí mimo jiné zvýšení krevního tlaku. Angiotenzin II je rychle odbouráván mimo jiné na kratší na angiotenzin III a IV s menší, ale podobnou aktivitou. Alternativně může být angiotenzin II také štěpen na angiotenzin (1-7), který má efekt opačný, působí ale i protizánětlivě. Přeměnu angiotenzinu II na angiotenzin (1-7) zajišťuje na některých buňkách navázaný angiontenzin konvertující enzym 2 (ACE2). Tedy právě ten protein, který SARS-CoV-2 využívá k tomu, aby se dostal do buňky.

Co to znamená? Nižší genová exprese (to zjednodušeně znamená „tvorba“) enzymu ACE2 je každopádně spojena s chorobami krevního oběhu a plic. Podle studií na potkanech se zdá, že se exprese ACE2 snižuje s věkem. Příroda je někdy poněkud komplikovaná (našel bych i ostřejší slůvka), protože se zdá, že vyšší exprese ACE2 proteinů je zase spojena s nižším rizikem dramatického až smrtelného průběhu COVID-19…

Pravděpodobné vysvětlení je takové, že při menším počtu ACE2 proteinů jejich spotřebování virem snáze způsobí nerovnováhu mezi angiotenzitem II a angiotenzinem (1-7) s nepříjemnými důsledky pro všechny (krom pohřebáků). Zdá se, že děti mají v plicích více ACE2 proteinů a proto je ani při případné infekci viry jen těžko spotřebují – a tak nedochází k porušení rovnováhy mezi angiotenzinem II a angiotenzinem (1-7) a přílišné aktivaci imunitního systému!

zdroj: vThe Brave Fighter of Sun Fighbird/Studio Sunrise

Druhá polovina!

K druhé části hypotézy vede zjištění, že v riziku dramatického vývoje infekce SARS-CoV-2 hrají velkou roli mechanismy vrozené imunity. Buňky vrozené imunity rozpoznávají některé základní motivy asociované s patogeny a reagují na ně. V klasických učebnicích se uvádí, že mechanismy vrozené imunity nejsou schopny adaptace, ale nejspíš to není zcela přesné…

Některé typy buněk nespecifické imunity mohou být třeba zapojeny do jisté formy adaptivní odpovědi zprostředkované epigenetickými mechanismy v progenitorových buňkách v kostní dřeni. Protože mechanismus „trénované imunity“ není specifický, mohl by vysvětlovat, proč mohou být starší děti přece jen poněkud odolnější. Prostě ty hyeny mají mechanismy vrozené imunity lépe vyladěny na setkání s podobnými viry.

Zásadní roli hraji mechanismy adaptivní imunity, tedy především lymfocyty zprostředkující podle svého typu regulaci reakce na napadenou buňku i produkci protilátek. U dospělých, zejména u dospělých s těžkým průběhem, je obvyklý výrazný pokles počtu lymfocytů, zatímco u nemocných dětí jsou obvykle lymfocyty v normálním množství. To může být i tím, že děti, zejména kojenci, mají normálně více lymfocytů.

Sečteno a podtrženo dvojitou červenou vlnovou, celá hypotéza tedy zní, že obvykle mírný průběh infekce SARS-CoV-2 u dětí je výsledek kombinace vyššího množství ACE2 proteinů. Ty činí děti odolnější k nerovnováze mezi angiotenzinem II a angiotenzinem (1-7) při infekci, a specifik dětského imunitního systému.

Jak ale sami autoři poznamenávají, naštěstí je dětských případů málo, takže nejspíš nebude dost případů k analýze a skutečný důvod může zůstat utajený. Děti ale nejsou jediní, kteří můžou mít asymptomatický průběh – jistý podíl na něm i u starších totiž podle další práce týmu Austina Nguyena můžou mít imunitní proteiny HLA!

Zdroj: NATIONAL INSTITUTE OF ALLERGY AND INFECTIOUS DISEASES
Koronavirus kolem buňky ve falešných barvách, zdroj: NATIONAL INSTITUTE OF ALLERGY AND INFECTIOUS DISEASES

HLAd po objevech!

Pokud máte koronavirus a tělo si toho všimne, typickou odpovědí je takzvaná specifická imunita – tedy komplikovaný proces, na jehož konci možná tělo vytvoří protilátky, které vám zajistí nejenom přežití aktuálního moribundu, ale i stejného typu moribundu v budoucnu. Jenže jako všechno, specifická imunita je složitá!

Buňky specifické imunity se třeba chovají tak trochu jako princezny. Většinou sami nevyhledávají svůj jediný antigen, na který reagují, ale potřebují, aby jim byl prezentován na stříbrném podnose. Tím podnosem jsou proteiny HLA (tradiční název je lidský leukocytární antigen, ale nejsou jen na bílých krvinkách). Aby se to nepletlo, je těch názvů víc a ještě se liší napříč živočišnými druhy… Obecně se proto tytéž proteiny označují z historických důvodů jako MHC (hlavní histiokompatibilní komplex). 

MHC molekul máme každopádně dvě hlavní skupiny a pak několik dalších menších skupin jen u některých druhů. Pro tuto práci byly zajímavé MHC I. třídy. Tyto proteiny jsou na povrchu téměř všech buněk a buňka na nich prezentuje proteiny, které se objevují v buňce. V případě virové infekce se tak na této molekule objeví i virové proteiny a buňka může být rozpoznána jako nakažená. Aha!

Protože jedna proteinová molekula nemůže prezentovat všechny fragmenty stejně dobře, máme víc než jeden gen a i tak je v populaci mnoho různých variant jednotlivých genů. Je dobře zdokumentované, že některé varianty mohou být spojeny se závažností některých konkrétních infekcí. A to jak ve smyslu horšího průběhu, tak ve smyslu lehčího průběhu. Nguyenova práce byla ještě zajímavá tím, že neproběhla na pacientech, nýbrž in silico skrze simulace, ale to teď dejme stranou.

Výzkumníkům posílám pěknou písničku

Legenda pokračuje

Mohli bychom každopádně alespoň nějaké nynější závěry nějak využít i pro léčbu zbylých nešťastníků, kteří si už dovedou zavázat tkaničky a obvykle nekadí do plen? Spíše ani tentokrát nikoliv.

Autoři studovali schopnost variant MHC I. třídy prezentovat proteiny viru SARS-CoV-2. Skutečně sice odhalili rozdílnou schopnost prezentovat viry, ale protože je klinický efekt podmíněn i jinými faktory, včetně jiných faktorů genetických, je tento výsledek vhodný jako argument pro to, proč analyzovat HLA nemocných v klinických studiích – ale klinický význam pro jednotlivé pacienty je omezený.

Sami autoři proto nedoporučují do klinické validace tyto výsledky implementovat do klinické praxe. Je dost dobře možné, že za delší čas bychom mohli méně rizikové pacienty snáze oddělit od těch rizikovějších, ale tou dobou už bude asi po pandemii.

Ani jedna z prací přitom zatím definitivně nezjistila ani jinou záhadu, která je stále v řešení – totiž zdali jsou pacienti s mírnými či žádnými příznaky infekční. Starší práce naznačovaly, že tomu tak je. Ale konsensus stále nepanuje zcela. Stejně není jasné, zdali může dojít na reinfekci s horším průběhem. Nespecifická imunita (typická u dětí) by to naznačovala. Ale dat je furt málo. A nějaký čas ještě bude.

Prozatím tak platí, že to nejlepší, co můžete pro snížení rizika průběhu nemoci udělat je totéž, co jste mohli udělat včera – dobře spát, zdravěji jíst, nechlastat tolik, udržovat se v kondici, mýt si ruce a limitovat kontakt s jinými lidmi (abyste pomohli ochránit ty, kteří něco z toho dělat nemůžou)! Ale pokud byste náhodou zjistili, jak se stát znovu dítětem, nejspíše by to rovněž neškodilo!

 [Jaromír Šrámek, LL]

Co je nejhorší, děti nepostihne ani tohle níže. Fuj!

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je vedatororg@seznam.cz

Diskuze