Do boje s rakovinou byli vyzbrojeni buněční Pacmani

TLDR verze: Vědátoři upravili imunitní buňky tak, aby byly efektivnější vůči nádorům. Jak? Až CAR-Makrofágy nádorové buňky najdou, tak je sní. Vyzkoušeno to však zatím bylo jenom u myší. Studie tu.

Nejsem ňákej ten nádor, jsem solidní

Solidní nádory představují solidní problém. (I pro mě, jelikož jsem se fakt snažil najít rozumný český ekvivalent k „solid tumor“, a neúspěšně.) Vytvoří totiž tu známou „bulku“ kdesi na těle, která pak v podstatě funguje jako „pevnost“. Rakovina si natáhne krevní zásobování a opevní se vylučováním látek, které znemožňují atak imunitního systému.

V posledních letech jsme udělali značné pokroky na poli inženýrství imunitních buněk tak, aby byly schopné takové pevnosti zdolat a zničit. Jednou z momentálně nejpopulárnějších metod je upravení pacientových vlastních buněk a vytvoření takzvaných CAR-T lymfocytů – lymfocytů s chimerickými receptory. Ale ani těm to tak úplně nejde, a nejlépe fungují u hematologických rakovin, jako jsou leukémie.

Kdybychom tak měli imunitní buňku, která se pevnou tkání pohybuje běžně, smáčkne se jako plastelína a na vetřelce je jako pes… Michael Klichinsky et al. z Pensylvánské univerzity: „no jasně, vezmem na to makrofágy!“ Ale tak, že součástí toho jsou i viry… Což na první pohled evokuje jistý film s Willem Smithem, který teď nejspíše hodně lidí sjíždí v karanténě.

Chimerická hlídka

Pojďme ale postupně. Klíčový rozdíl mezi T-lymfocyty a makrofágy je ten, že T-lymfocyty jsou jako „hodní poldové“. Ověří si identitu buňky, „tak, paní buňko, jestlipak víte, že na sobě máte trochu divný receptor“, vyjednávají, a až při prokázání infekce buňky „střílejí“. Makrofágové na druhou stranu fungují v režimu „až tě chytím, tak tě sním„. Rozdíl je to ovšem logický. Zatímco makrofágy figurují zejména na počátku boje s infekcemi a musí reagovat rychle, T-lymfocyty pravidelně kontrolují i „nevinné“ buňky, a přístup „střílej teď, ptej se až potom“ by mohl být pro vlastní tělo nebezpečný.

Makrofágy jsou v první linii, když se někde něco infekčního semele. Musí tak být extra odolné vůči působení virů, které by si je mohly hypoteticky geneticky „osedlat“. Jak? Prostě je chytí a sežerou. To ovšem představuje zásadní problém pro výzkumníky, snažící se je geneticky osedlat pomocí virů pro využití v boji proti rakovině.

Klasické CAR-T lymfocyty totiž vznikají následovně. Nejdřív se odeberou normální T-lymfocyty mimo tělo pacienta. Tam se mají v buněčné kultuře jako v lázních – spousta živin, žádné otravné imunosupresní látky, žádná protivná rakovina. Do této kultury se následně přidají viry, které obsahují gen pro chimerický receptor. Tento receptor cílí na jeden konkrétní antigen, který výzkumníci předtím identifikovali v pacientově rakovině. T-buňky si řeknou „ale proč ne…“, gen přijmou a začnou receptor produkovat.

Při návratu do pacientova těla pak CAR-T lymfocyty vyčmuchají rakovinu pomocí svých čupr-nových receptorů, vyjednávací fázi přeskočí a vrhnou se na likvidaci rakoviny.

Pacmani do akce

Superschopnost vyčmuchání rakoviny, které chimerický receptor T-lymfocytům propůjčuje, je ale náročné zprovoznit u makrofágů. Jak už jsem zmínil, makrofágy případné editační viry prostě sežerou dřív, než je stihnou upravit. Klichinského studie obešla tento problém tím, že použila virus, pro který jsou i makrofágy náchylné.

Protože reakce makrofágů na vetřelce se spouští trochu jinak, než u T-lymfocytů, jejich chimerický receptor je taky trochu jiného původu. Zatímco u CAR-T buněk je jejich receptor upravený T-receptor, u CAR-M(akrofágů) se jedná o upravený receptor, kterým makrofágy rozpoznávají protilátkami obalenou svačinku.

A jak si takhle upravené makrofágy vedly? Nejdřív zlikvidovaly nádorovou linii v buněčné kultuře. Nabité sebevědomím pak byly aplikovány na normální tkáně, kde po nádorovém obědě zklamaně bloudily, protože normální buňky žrát nechtěly. (Sukces!) Nakonec je výzkumníci aplikovali myškám, kde sledovali, jak upravené makrofágy bez váhání zaklekly na nádorem napadené orgány. U všech myšek aplikace makrofágů vedla ke zmenšení nádoru a prodloužení života, nicméně nakonec se všechny nádory stejně rozvinuly.

Neštvěte makrofágy

Upravení makrofágů pomocí virů mělo ještě jeden nečekaný benefit. Blízkost viru makrofágy rozdráždila tak, že se po jejich aplikaci ihned transformovaly do vysoce aktivních buněk připravených bojovat s nákazou. Stejně, jako by to bylo v případě skutečné virové infekce. (Ona to vlastně byla skutečná virová infekce, ale těmi užitečnými viry, ne těmi zlými… chápeme se.)

Tohle „přednaštvání“ makrofágů se ukázalo být velice užitečným. Imunitní inhibitory, které nádory normálně vypouštějí do okolí, byly proti již aktivovaným makrofágům bezzubé. Makrofágy rovněž po vzoru krále Théodéna mobilizují i ostatní části imunitního systému do boje.

Mají na to charisma

Jak je zjevné, je třeba toho ještě dost poladit. Například bude stopro nutné udělat chimerický receptor tak, aby byl bezpečný pro použití i v lidech, a nezpůsoboval nekontrolovatelnou imunitní reakci (i.e. sepsi i.e. fakt velký problém).

Tohle už si nicméně vezme na triko firma Carisma Therapeutics založená autory tohoto článku. Vědátor tak přeje pevné nervy do dalšího testování a klinických studií.

Hodí se závěrem ještě adresovat úvodní otázku, nakolik nám při podobném scénáři hrozí děj filmu Já, legenda. Odpověď je – nijak. Viry, ačkoliv momentálně mají echt špatnou pověst, se v genové terapii používají zcela běžně. Drtivá většina virů je neškodná či inertní vůči lidem a jejich organismům. Vlastně by se zřejmě bez virů dílem neobešla ani evoluce. Viry totiž předávají mezi různými druhy i geny, bez čehož bychom se dnes vlastně neobešli.

Jako všechny přírodní jevy, které se lidé naučili používat, jsou viry nástrojem, který může sloužit k dobru i ke zlu. A byť by první instinkt mohl být vše raději preventivně zakázat, protože před tím přece „varoval americký film“, pokud bychom se do podobných vod nikdy nepustili, naši předci by se ani nenaučili využívat ohně.

[Tereza Lausová]

Genetické techtle mechtle dovedou nejrůznější věci:

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je [email protected]