Kombinace lopinaviru a ritonaviru nezabrala proti koronaviru, zkouší se antimalarika

TLDR verze: Relativně nadějně vyhlížející dvojice léků v klinických testech proti COVID-19 neuspěla. Může snad pomoct jen při včasném nasazení. Stále se nabízejí další léky, například se nadějně testují antimalarika hydroxychlorochin. U něj bude ale jasněji až za týden či dva. Nemilá studie tu, pozitivnější studie tu.

Improvizace za časů korony

Zoufalá doba si žádá zoufalé kroky – a nejinak je tomu i hledání léku proti novému koronaviru. Ačkoliv platí, že speciálně vyvinutý preparát (či dokonce očkování) by bylo samozřejmě ideálnější, zdá se, že proti bacilu můžeme používat i starší antivirotika. Nejvíce se v tomto skloňuje tuzemský remdesivir, ale strojové učení již v minulosti označilo za potenciálně slibné i jiné léky lopanavir a ritonavir. Nedávno proběhl jejich první test a, inu, hned na úvod si dáme spoiler: tyhle dryjáky nás nespasí! Naštěstí má příběh stále otevřený konec – pomoct totiž může lék jiný! Ale nepředhýbejme se!

Lopinavir a ritonavir jsou inhibitory virové proteázy používané především v terapii HIV. Proteáza je virový enzym důležitý pro závěrečné vyzrávání viru, jeho útlum zabraňuje vzniku nových virů v závěrečné fázi jejich životního cyklu. Lopinavir i ritonavir mohou být účinné i proti jiným virům než HIV, například ritonavir je schválený FDA i pro léčbu virové hepatitidy C. V terapii HIV se používá fixní kombinace lopinaviru a ritonaviru.

Jak je možné, že na koronavir máme potenciální léky již nyní? Překvapivě velké množství léků má nezamýšlené pozitivní působení na onemocnění, u kterých se takový efekt původně nezamýšlel a někdy ani neočekával. Neblaze proslulý thalidomid (Contergan) je dnes používaný jako součást jednoho z možných terapeutických režimů v léčbě mnohočetného myelomu. Podobně třeba chlorochin, původně antimalarikum, může být použitelný v terapii koronavirového onemocnění. Podobná „improvizace“ je vlastně zcela normální farmakologická metoda.

Inspirací pro možné testování může být například náhodné pozorování klinické efektivity léku při souběhu nemocí, nebo třeba volná úvaha, která se ukázala, že v laboratoři funguje. Za určitých okolností se může podařit získat povolení pro klinické zkoumání i s poměrně slabými preklinickými doklady.

Ne vždy je dost pacientů a proto mohou vznikat spíše kazuistické série a malé nerandomizované studie, tedy výsledky mající jen malou sílu argument v diskuzi o klinické efektivitě studovaného léku. Něco takového se stalo během epidemie SARS (virus SARS-CoV). Vzniklo několik slabších prací, které naznačovaly možný příznivý efekt kombinace lopinavir/ritonavir na průběh SARS a později i několik preklinických prací analyzujících možný vliv kombinace lopinavir/ritonavir na MERS (virus MERS-CoV).

Image result for ritonavir

Jdeme na testy

Když už tu byly práce, které naznačovaly, že fixní kombinace lopinavir/ritonavir může být prospěšná u dvou závažných koronarovirových infekcí, bylo by nezodpovědné a hloupé nepoložit si otázku, zda náhodou tato terapie nefunguje i na novou koronavirovou nemoc. Zejména když i koronaviry používají ve svém životním cyklu proteázu, která by mohla být tlumena inhibitorem proteázy původně cíleným na proteázu HIV. Profesor Konvalinka tedy psal, že to není biochemicky smysluplné – a na něj bych dal – ale za zkoušku se teď nic moc nedá.

Klinická studie nakonec proběhla jako randomizovaná kontrolovaná open-label studie na 199 nemocných s těžkým průběhem laboratorně potvrzené COVID-19. Ve studii byly dvě větve, první dostala standardní péči, druhá standardní péči a lopinavir/ritonavir po dobu čtrnácti dní.  Dělení do větví bylo randomizováno tak, aby v obou větvích byla stejná struktura pacientů podle vstupní potřeby podpory dýchání.

Jako zlepšení bylo hodnoceno propuštění z nemocnice nebo zlepšení o dva body na definované sedmibodové škále. Vedle primárního cíle, tedy dny do zlepšení, dále hodnotili mortalitu, trvání plicní ventilace a trvání hospitalizace respektive čas od začátku léčby do smrti.

V primárním outcome, tedy ve dnech potřebných ke zlepšení, se obě větve studie statisticky významně nelišily. Podobně se nelišil ani čas potřebný ke zhoršení o jeden bod škály. Tři sekundární cíle byly lepší u pacientů ve skupině, která dostávala inhibitory proteázy. Jednalo se o kratší pobyt na jednotce intenzivní péče (medián 6 vs. 11 dní), kratší interval do propuštění (medián 12 vs. 14 dní) a větší podíl nemocných s klinickým zlepšením stavu 14 dní po zahájení terapie (45,5 % vs. 30 %).

Nelišila se ani virová nálož hodnocená pomocí RT-PCR z výtěrů, v obou skupinách klesala stejně rychle. Na druhou stranu pacienti ve větvi s intervencí pociťovali nežádoucí účinky léčby u 14 % muselo být podávání lopinaviru/ritonaviru předčasně ukončeno pro pravděpodobné nežádoucí účinky.

Long story short: tahle kombinace nás asi nespasí.

Na obrázku může být: 1 person, text that says 'Jak se cítím, když si myju ruce 69x denne'
Ruce se budeme muset mýt dále…

Antimalarika zasahují!

Další analýza získaných dat zahrnující vyloučení těch, kteří zemřeli příliš brzy, zohlednění intervalu od začátku symptomů a analýzu dalších nežádoucích účinků, například akutního selhání ledvin, nabádá k jisté opatrnosti k interpretaci studie tak, že odhalila zcela neefektivní léčbu.

Data naznačují, že by léčba mohla být efektivní, pokud by byla nasazena včas. Protože studie nebyla designována na testování této hypotézy, lze to chápat jen jako výsledek generující hypotézu k dalšímu testování, nikoliv jako výsledek opravňující klinické nasazení této terapie. Hypotézu poněkud oslabuje zjištění, i když samo o sobě také nejisté, že podávání lopinaviru/ritonaviru nesnižuje virovou nálož.

Autoři sami své výsledky interpretují poměrně rozhodně: nebyl prokázán benefit z podávání lopinaviru/ritonaviru hospitalizovaným dospělým s těžkým průběhem COVID-19, podávání neurychluje klinické zlepšení, nesnižuje riziko smrti ani nesnižuje virovou nálož, nelze ale vyloučit, že by byla terapie lopinavirem/ritonavirem za jistých okolností možná. Tahle studie nás každopádně zatím nepotěšila – naštěstí tu máme i jednu lepší zprávu!

Specificky jde o paletu studií, primárně z Francie, které testovaly látku hydroxychlorochin. Ta je známá pod komerčním názvem Plaquenil, přičemž jste již možná zaznamenali, že u české ministerstvo zdravotnictví přikázalo preventivně schránit lék pro případné užití proti COVID-19. Co hydroxychlorochin slibuje?

Zřejmě až 8 studií naznačuje, že toto antimalarikum, čili lék podávaný proti parazitovi způsobujícímu malárii, efektivně zasahuje i proti SARS-CoV-2 způsobujícímu COVID-19. Hydroxychlorochin může v součtu zkracovat přítomnost viru v těle z 20 a víc dní jenom na 6. To by znamenalo možnost výrazně omezit nástup choroby v případě propuknutí symptomů, ale možná dokonce omezit i infekčnost před nimi v případě, že by byl hydroxychlorochin podáván preventivně (například u lidí vystavených potvrzeným infekčním případům).

Image result for Hydroxychloroquine
Hydroxychlorochin pro všechny, kdo zaspali na chemii!

Kung Flu: Legenda pokračuje

Nejde přitom o žádnou hi-tech látku – hydroxychlorochin byl vyráběn ve velkém již od druhé světové války (!), má poměrně zanedbatelné vedlejší účinky, snáze se uchovává v tabletách a je také značně levný. Nicméně, pokud nás něco potenciálně slibný test lopinaviru naučil, pak ostražitosti! Všechny výsledky jsou stále jenom předběžné, a všechna fakta se můžou ještě změnit. Itálie a Španělsko začalo s velkým nasazováním hydroxychlorochinu jenom pád dní nazpět, takže na jejich výsledky si nejméně týden, dva počkáme.

Jak test lopinaviru/ritonaviru, tak i slibná antimalarika jsou samozřejmě jenom dílčími testy existujících léků. Probíhá také vývoj vakcín, stejně jako zcela nové, efektivnější léky může (ale nemusí) přinést nedávný objev protilátek. Prozatím však platí, že účinnější prozatímní lék budeme muset hledat dále.

[JŠ, LL]

Well, možná se tahle AI z února… mýlila?

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol – podpořte i vy drobákem mojí snahu informovat o vědě věčně & vtipně a přispějte mi v kampani na Patreonu.A sledujte mojí snahu případně i na Facebooku či YouTube!

Diskuze