Závislost nádorů na železe obrátíme proti němu, plánují vědci

TLDR: Zhruba 20 % nádorových buněk potřebuje specifické množství specifického železa. A vědátoři přišli na to, jak toho využít k tomu, aby jenom na tyto – a ne zdravé – buňky cílily již existující léky. Zatím tedy u myšáků. Studie tuna.

Škaredá KRASa!

Sympatická nová studie UC-San Francisco odhalila potenciální Achilovku nádorových buněk. Zdá se, že buňky se specifickou onkogenní mutací KRAS vyžadují ke svému nezdravému fungování určité zvýšené množství specifického železa. A tato skutečnost by mohla posloužit k zaměření léků, které by zároveň mohly ponechat zdravé buňky netknuté!

Právě zacílení onkologických léků na nádorové buňky je velký a pořádně tvrdý oříšek na onkologické frontě. Jak praví klasik: není problém rakovinné buňky zabit, to umí i brokovnice; je problém je zabít tak, abychom nezabili zbytek pacienta. KRASové buňky by ale mohly posloužit dílčímu vítězství. Hned na úvod si však musíme trochu srazit hřebínek – jako obvykle platí, že není žádná univerzální rakovina, ale soubor mnoha různých nádorových onemocnění s mnoha různými specifiky. Takže i KRAS buňky se vyskytují asi „jenom“ u 20 % lidských nádorů. A to znamená, že ani léčivo proti nim „nevyléčí rakovinu“ jako takovou.

S vědomím této skutečnosti se ale můžeme pustit do těch pozitivnějších zjištění. Vědátoři při svou studii využili starších zjištění o potřebě zvýšeného množství Fe2+ u KRAS buněk. Železo může doslova předávat v biochemických reakcích elektrony, které rakovinná buňka potřebuje k přežití, a je proto nezbytným kofaktorem mnoha enzymů. Přesný důvod, proč tomu tak je, nevíme – ale postačí nám zatím vědět, že tomu tak je! Jak toho využít jinak než gigantickými magnety?

Využitím již existujících onkologických léků, které mohou být upraveny tak, aby byly aktivovány v nádorových buňkách a naopak inaktivovány v buňkách zdravých!

Spadla klec?

Vědátoři tak vzali již funkční a amíckou FDA schválený nádorový lék cobimetnib a upravili jej do nové verze označené TRX-cobimetnib, kdy zavřeli „do klece“ existující lék. Onu klec přitom umějí odemknout jenom nádorové buňky, zdravé nikoliv. Sérií experimentů in vitro a in vivo pak následně testovali, zdali bude FeADC schopen přerušit signální dráhy KRAS a zablokovat růst nádorových buněk, aniž by vyvolal nežádoucí účinky na zdravé buňky a tkáně. A ono to fungovalo!

TRX-cobimetnib skutečně potlačil růst nádorů (včetně těch uvnitř hlodavců), aniž by poškozoval zdravé buňky! Co je ještě pozitivnější, zdá se, že TRX- upgrade by mohl být aplikován i na jiné léky, čímž by terapie mohla být ještě efektivnější – a bez vedlejších účinků spojených s „tradiční“ chemoterapií postihující celý organismus!

Nerada bych oslavovala dne před klinickým testem, ale výsledky vypadají velmi dobře! Podívejme se na to trochu detailněji než jen „funguje jim to“.

Trojský kůň už zase pádí! Zdroj: NYT, vlastní
Trojský kůň už zase pádí! Zdroj: NYT, vlastní

Daná signální dráha, kterou studie využívá, je pro rakovinné buňky klíčová. Ale notoricky blbě se na ni cílí s jakýmikoliv léčivy, protože ty centrální proteiny jsou na to moc „kluzké“. Doslova toho do nich moc nenapasujeme.

Proto se obvykle cílí na enzymy, které jsou v oné signální dráze trochu dál, než je ta tradiční páteř s (K)RAS a MAPK. Skutečnost, že v nové studii taky necílí přímo na tu páteř, ale na mechanismus potřeby železa (který teda ještě není úplně objasněný, což může být trochu problém u schvalování těch léčiv), je tedy chytrým obejitím starého problému.

Rozdílné užívání různého železa je rakovinné buňky vcelku podstatný problém, protože Fe2+ ionty jsou o něco reaktivnější než Fe3+ ionty. Za normálních okolností jich v buňce není tolik, takže leháro – ale rakovinné buňky musí taky samy hodně makat na tom, aby je to neohrožovalo. Existují jiná léčiva, která cílí na to, že těm buňkám berou možnost se těch iontů zbavovat, ale to zas odbíhám (navíc jsou ty léčiva zase systemická, takže to ovlivňuje celý organismus, atd. atd.).

Ale právě v té reaktivitě těch Fe2+ iontů je ta krása téhle studie, protože je vlastně používají jako „klíč“ k molekulární „kleci“, ve které mají zastrčené účinné protirakovinné léčivo!

Odysea před námi

Také provedené experimenty na myších jsou boží. V podstatě do těch myší narvali ekvivalentní dávku léku a léku „v kleci“, no a účinnost v rakovinných buňkách stejná, ale myším se zamčeným lékem se obviously dařilo mnohem líp, neztrácely tolik na hmotnosti, a prokazatelně to neovlivňovalo buňky v jiných orgánech, i těch, které to postihuje obzvlášť.

No a pak to zkoušeli v kombinaci s lékem, co právě cílí na jednu z těch „odnoží“ té signální dráhy, a taky to jde, samozřejmě. Jedna z velkých výhod navíc je, že to léčivo jako takové už je schválené!

Plus ta rakovina, na které to testují – pancreatic ductal adenocarcinoma – je jedna z největších mrch rakovin vůbec. Ani ne 10 % pacientů se ti dožije pěti let po diagnóze. Takže i když KRAS je vlastní minoritě nádorů, zrovna proti těmto nádorům bychom potřebovali solidní helfnutí!

Sečteno a podtrženo, chytré využití toho, jak naše buňky (ne)zpracovávají železo, by mohl posloužit k vývoji nových léčiv na významnou část nádorových onemocnění. Ale nebude to hned, a to i když výsledky umožňují přeskočit část kroků. Nicméně, to se dalo očekávat – konec konců, ani trojské války nebyly jednodenní odyseou.

 [Tereza Lausová, LL]

Vědátor vzniká v dílně spolku studentů a popularizátorů vědy UP Crowd za podpory MUDRstart, který tvoří přípravné testy pro studenty vysokých škol. Krom různých autorů projekt jako šéfredaktor vede Ladislav Loukota – jeho kontaktní mail je vedatororg@seznam.cz

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *

Reklama